Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Противоположным по фенотипу синдрому Беквита—Видеманна состоянием является синдром Рассела—Силвера[79][80]. Для детей, страдающим этим заболеванием, характерен замедленный рост до и после рождения, а также и другие симптомы, связанные с поздним развитием[81]. В большинстве случаев это расстройство также вызывается нарушениями на том же участке хромосомы 11, что и при синдроме Беквита—Видеманна, но в случае синдрома Рассела—Силвера экспрессия белка IGF2 подавляется, и рост плода замедляется.

Эпигенетический импринтинг

Итак, под импринтингом подразумевается ситуация, когда экспрессируется только один из пары генов, и эта экспрессия может быть или материнской, или отцовской. Чем контролируется включение какого-либо гена? Наверное, для вас не станет неожиданностью то, что действительно большую роль в этом процессе играет метилирование ДНК. Метилирование ДНК на хромосоме отключает гены на этой хромосоме. Другими словами, если унаследованный от отца регион хромосомы метилирован, это значит, что полученный от отца ген подавлен.

Давайте в качестве примера рассмотрим ген UBE3A, с которым мы познакомились при обсуждении синдромов Прадера—Вилли и Ангельмана. Обычно в копии, унаследованной от отца, содержится метилированная ДНК, и этот ген выключен. На копии, унаследованной от матери, нет такой метки метилирования, и этот ген включен. Нечто подобное происходит с геном Igf2r у мышей. Отцовская версия его обычно метилирована, и ген неактивен. Материнская версия того же гена неметилирована, и ген экспрессируется.

Если роль метилирования ДНК и не стала сюрпризом, то вы, возможно, будете удивлены, узнав, что метилируется часто вовсе не тело гена. Часть гена, несущая информацию о белке, окажется, по большому счету, эпигенетически одинаковой, если мы будем сравнивать материнскую и отцовскую копию хромосомы. А вот участок хромосомы, контролирующий экспрессию гена, метилируется у двух геномов по-разному.

Представьте, что дивным летним вечером вы гостите у друзей и прогуливаетесь по саду, едва освещенному расставленными среди растений декоративными светильниками. К сожалению, удивительная атмосфера постоянно нарушается оттого, что бродящие по саду гости то и дело попадают в поле обзора детекторов движения, и система безопасности автоматически включает мощные прожекторы. Они установлены слишком высоко на стене, чтобы на них можно было что-то набросить и спрятаться от их слепящего света, но, наконец-таки, до гостей доходит, что накрывать прожекторы нет необходимости. Нужно накрыть Датчики, реагирующие на движение и включающие свет. Это во многом похоже на то, что происходит при импринтинге.

Метилирование, или его отсутствие, имеет место на участках, которые называются регионами контроля импринтинга. В некоторых случаях механизм контроля импринтинга очень прост и легок для понимания. Участок промотора гена метилируется на гене, унаследованном у одного из родителей, и не метилируется на гене, полученном от другого родителя. Такое метилирование сохраняет ген в репрессированном состоянии. Этот механизм работает, когда единственный ген в каком-либо участке хромосомы является импринтинговым. Но многие импринтинговые гены могут собираться в пучки и располагаться очень близко друг к другу на общем для них участке одной хромосомы. Одни гены в таких пучках будут экспрессироваться с полученной от матери хромосомы, другие — с унаследованной от отца. Метилирование ДНК по-прежнему остается ключевым требованием, но правильно выполнять свои функции ему помогают другие факторы.

Область контроля импринтинга может действовать на больших расстояниях, и определенные участки могут связывать крупные белки. Эти белки ведут себя подобно городским дорожным заставам, изолируя друг от друга различные участки хромосомы. Такое распределение функций между различными генами придает процессу импринтинга дополнительный уровень сложности. Благодаря этому область контроля импринтинга может управлять многими тысячами пар оснований, но это не означает, что на каждый отдельный ген в этих тысячах пар оснований оказывается одинаковое воздействие. Разные гены в определенных импринтинговых участках хроматина могут ответвляться от своей хромосомы и контактировать друг с другом так, что репрессированные гены связываются в своего рода хроматиновые узлы. Активированные гены из того же участка хромосомы могут сцепляться друг с другом и образовывать собственные узлы.[82].

Интенсивность импринтинга варьируется от ткани к ткани. Особенно активно импринтинговые гены экспрессируются в плаценте. Именно этого мы и должны были ожидать от нашей модели импринтинга как средства уравновешивания потребностей в ресурсах материнского организма. Не в меньшей степени влиянию импринтинга, как оказалось, подвержен и мозг. Причины этого явления не столь очевидны и потому не очень ясны. В данном случае труднее объяснить контроль исходного родителя над экспрессией генов в мозге борьбой за питательные вещества, которая имеет место в плацентарной ткани. Профессор Гудрун Мур из медицинского колледжа Лондонского университета выдвинула по этому поводу интригующую гипотезу. Она предположила, что высокие уровни импринтинга в мозге представляют собой послеродовое продолжение войны иолов. По ее мнению, некоторые мозговые импринты являются попытками отцовского генома спровоцировать юное потомство на поведение, которое вынудило бы мать продолжать расходовать ресурсы своего организма, как это происходит, например, при продолжительном грудном кормлении[83].

Количество импринтинговых генов довольно невелико, их значительно меньше 1 процента от числа всех генов, несущих информацию о белках, и даже этот ничтожный процент представлен не во всех тканях. Во многих клетках экспрессия копий, унаследованных от отца и матери, одинакова. Происходит это не потому, что схемы метилирования различаются от ткани к ткани, а по той причине, что клетки варьируются по способам, которыми они «прочитывают» это метилирование.

Схемы метилирования ДНК на участках контроля импринтинга присутствуют во всех клетках организма и показывают, кто из родителей передал потомству свою копию хромосомы. Это дает нам очень важную информацию об областях импринтинга. Они должны уклоняться от перепрограммирования, происходящего после того, как сперматозоид и яйцеклетка, слившись, образуют зиготу. В противном случае привносимые метилированием модификации оказались бы стертыми, и клетки не смогли бы определить, кем из родителей были переданы те или иные хромосомы. Подобно тому, как ретротранспозоны IAP остаются метилированными в процессе перепрограммирования зиготы, действуют и развившиеся в процессе эволюции особые механизмы, защищающие области импринтинга от этого широкомасштабной утраты факторов метилирования. Ученым пока не до конца понятно, как это происходит, но такое явление жизненно важно для нормального развития и здоровья.