Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

Все – организации, отдельные люди и прежде всего пациенты – ставят перед собой одну цель: изменить само понятие «онкологического заболевания», превратить его в хроническое состояние, серьезное, но управляемое – вроде диабета или гипертонии. Или, может быть, даже излечить его.

Излечение — это не то слово, которым онкологи бросаются направо и налево, но сейчас даже самые известные ученые в отрасли готовы произносить его публично, вслух и часто. Более того, напоминают они, мы уже сумели излечить рак у определенной категории пациентов. И теперь нам предстоит работа по увеличению этой когорты. Классы иммунотерапевтических средств от рака, перечисленные ниже, могут помочь добиться этой цели.

* * *

Ингибиторы контрольных точек — пожалуй, самое чистое проявление иммунотерапии рака, потому что они просто активизируют иммунную систему. Первым из этих средств стал ипилимумаб, антитело к CTLA-4, получившее одобрение FDA для лечение метастатической меланомы в 201 году1.

Это лекарство практически мгновенно изменило положение дел, снизив смертность от поздних стадий меланомы на 28–38 процентов. Первые клинические испытания первой стадии начались в 2001 году, достаточно давно, чтобы можно было сказать, что это лекарство обеспечило «долгосрочную выживаемость» 20–25 процентам из этих пациентов. Это, конечно, все равно меньше половины, но намного лучше, чем цифры менее десяти процентов, которые мы наблюдали буквально годом ранее.

У лекарств, действующих на CTLA-4, серьезные токсичные побочные эффекты, но они создали плацдарм для других иммунотерапий, в том числе и более избирательных ингибиторов контрольных точек, например средств, действующих против PD-1 и/или PD-L1.

Сейчас существует не менее полудюжины официально одобренных антител к PD-1/PD-L1. Важно ли, с какой именно стороны блокировать «секретное рукопожатие», покажут только будущие испытания. Лучше всего лекарства, работающие с PD-1/PD-L1, проявляют себя в случае, когда опухоль пациента экспрессирует PD-L1. Для этой категории пациентов лекарство работает хорошо, давая надежную и в некоторых случаях даже полную реакцию3.

Оба типа ингибиторов контрольных точек мешают раку ослаблять или отключать иммунную реакцию, но между двумя этими лекарствами есть важные различия, связанные с тем, когда именно рак использует контрольные точки, которые они ингибируют. CTLA-4 – это более «общая» контрольная точка; она срабатывает раньше, не давая T-лимфоцитам активироваться, и, если ее заблокировать, то иммунная реакция тоже может быть более «общей»4. Контрольную точку PD-1/PD-L1 рак использует позже, уже после активации T-лимфоцита. Блокирование этих контрольных точек дает более специфическую реакцию – вы словно снимаете наручники с солдат-специалистов, которые уже находятся на поле боя и стоят лицом к лицу с врагами. Как вы наверняка поняли, ингибиторы PD лучше переносятся организмом и имеют меньше токсичных побочных эффектов, чем ингибиторы CTLA-4, которые, как сейчас стало известно, повышают активность T-лимфоцитов и уменьшают численность специализированных регулирующих T-клеток, T-супрессоров, которые не дают иммунной системе дать слишком сильную реакцию.

Оба типа лекарств, особенно антитела к PD, оказываются еще более эффективными в сочетании с другими терапиями. Накапливающиеся данные показывают, что большинство методов лечения рака работают лучше, если к ним прибавить ингибитор контрольных точек PD-1/PD-L1. Даже химиотерапия запускает иммунное сражение с некоторыми мертвыми опухолями, которые распознаются T-лимфоцитами и против которых те активируются. Например, за одну неделю в июле 2018 года данные клинических испытаний третьей стадии показали, что сочетание ингибитора PD-L1 и химиотерапевтического лекарства дает заметное улучшение при мелкоклеточном раке легких и трижды негативном раке груди – это стало первым продвижением в борьбе с этими болезнями за несколько десятилетий.

Иммунотерапевтические противораковые средства, ранее потерпевшие провал, сейчас оценивают заново, чтобы проверить, лучше ли они работают «без тормозов» (то есть в сочетании с ингибиторами контрольных точек). В большинстве случаев их сочетают с антителами к PD-1/PD-L1. Будущие методы лечения рака тоже планируются с учетом ингибирования контрольных точек. Основным результатом стало то, что большинство компаний, занимающиеся средствами от рака, хотят получить к ним в пару PD-ингибитор. Сейчас, по некоторым данным, в цикле между доклиническими испытаниями и потребительским рынком находятся 164 лекарства-ингибитора PD-1/ PD-L1, а инсайдеры индустрии предполагают, что в Китае их сейчас разрабатывается еще больше. Подобная избыточность – не лучшее применение интеллектуальных или физических ресурсов; остается лишь надеяться, что конкуренция поможет снизить цены.

(В этой книге не рассматривается вопрос, кому вообще хватит денег на это новое блестящее будущее. Цены на «Йервой» – торговое название антитела к CTLA-4, ипилимумаба – типичны в этом плане, они достигают 120 000 долларов за четыре курса. «Кейтруда», антитело к PD-1 от Merck, использующееся на поздних стадиях меланомы, стоит 150 000 долларов за годовой курс. За хорошими новостями прячется острая необходимость в ответах на вопросы, как нам платить за неизбежные болезни и упадок. Рак – это болезнь равных возможностей, которая может поразить любого; если плодами прогресса в борьбе с нею не смогут воспользоваться все, то даже прорыв станет шагом назад для человечества.)

* * *

Когда я спрашиваю ученых-иммунологов, что дальше, ответ всегда начинается со слова «больше»: больше инструментов, больше целей, больше терапевтических средств. Больше лекарств, больше одобрений FDA (в том числе ускоренных), больше биомаркеров, которые смогут описывать раковые опухоли с молекулярной специфичностью (а не по названию органа, в котором мутация началась, будь то печень, легкое или молочная железа), а также «иммунное профилирование» организма конкретного пациента (чтобы определить, кому какой вид иммунотерапии лучше всего поможет).

Подобная персонализированная иммунотерапия рака, в которой уникальный иммунный профиль пациента и уникальный генотип опухоли сочетается с правильным подбором иммунотерапии, считается будущим онкологии5.

Гадать, что именно будет дальше, не особенно рационально, но сейчас, когда пишутся эти строки, самыми многообещающими – ближе всего подошедшими к гарантированным результатам в клинике – остаются расширяющиеся CAR-T терапии и биспецифические антитела к CD3. Следите за этой областью. Она быстро прогрессирует.