Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

Мощные цитокины, спровоцированные сильнейшим иммунным наступлением, пронеслись по организму Эмили подобно урагану. В то время врачи еще не были знакомы с сильнейшей токсической реакцией на новую T-клеточную терапию15, но сейчас она известна им под несколькими названиями: самое научное из них – «синдром высвобождения цитокинов» (СВЦ), самое известное – «цитокиновый шторм», самое неформальное – «трясучая горячка». Как ясно уже по названиям, это настоящий вихрь утомительных и опасных симптомов, вызванных потоком сигнальных веществ, которые выделяются во время лихорадочного пира T-лимфоцитов; это чудовищно усиленная версия иммунных побочных эффектов, которые мы переживаем, сражаясь с гриппом. В медицинской карте Эмили говорится, что ее СВЦ был «тяжелым». Иммунная система детей сильнее, чем у взрослых; Эмили была первым ребенком, которому назначили лечение CAR-T, и никто не мог предположить, насколько экстремальной окажется ее реакция. Она потела, тряслась, с трудом дышала, а давление упало до опасно низких значений. Когда ее температура взлетела до 40,5 градуса, Эмили поспешно перевели в отделение интенсивной терапии. Там ей вставили одну трубку в рот, а другую – в нос; дышала она только благодаря искусственной вентиляции легких. На пятый день ей дали стероиды, которые, как было известно, иногда снижают тяжесть токсической реакции, проявлявшейся у некоторых пациентов, которым давали антитела к CTLA-4. Температура Эмили на время снизилась, но затем, словно циклон, на время ушедший с берега, набралась сил и вернулась. На седьмой день маленькая девочка, подключенная к аппарату искусственного дыхания, раздулась, словно бутылка с горячей водой, и у нее начали отказывать органы. Казалось, что вместо болезни ее убьет лекарство.

Ее онколог доктор Стефан Групп16 в отчаянии попросил лабораторию провести целую батарею анализов крови на все иммунные молекулы, которые им придут в голову. Результаты пришли через два часа, и среди них выделялись две цифры: очень высокий уровень интерферона-гамма (IFNy) и интерлейкина-6.

Групп принес показания на трехчасовое собрание, чтобы обсудить возможные варианты. Никто не мог ничего предложить. Уровень ИЛ-6 у Эмили повысился в тысячу раз, но это сочли ложным следом. ИЛ-6 – это цитокин, который играет множество ролей в нормальной иммунной системе, как воспалительных, так и противовоспалительных. А еще он играет определенную роль в воспалении, вызываемом ревматоидным артритом17. И вот здесь Эмили Уайтхед очень повезло.

Доктор Джун был близко знаком с изнурительными эффектами ревматоидного артрита у детей. «Одна из моих дочерей им болеет», – объяснял он. Ее тяжелая в иных случаях болезнь находилась под контролем, но Джун провел собственные исследования и в течение нескольких лет следил за прогрессом многообещающего нового антитела, которое, как выяснилось, блокирует рецепторы интерлейкина-6 и отключает цитокиновые призывы к воспалению. Антитело было одобрено FDA для больных артритом всего несколько месяцев назад под названием тоцилизумаб, и Джун запасся этим средством на случай, если его дочери понадобится дополнительная терапия.

– Ни у кого из онкологов не было даже повода знать об этом средстве, – рассказывает Джун. – И нам очень повезло, что я о нем знал.

И Джун задал вопрос: не сможет ли это лекарство от артрита помочь ребенку, больному раком?

Оно могло, если причиной цитокинового шторма у Эмили Уайтхед действительно был ИЛ-6. Экспертов, с которыми можно было проконсультироваться, не было: они и были экспертами, и перед ними раскинулась совершенно неизведанная территория. Время терять было нельзя: температура Эмили поднялась уже до 41,5 градуса, и ее родных уже спросили, не хотят ли они прекратить реанимационные мероприятия. Доктор Групп выписал ей рецепт для тоцилизумаба18, бегом спустился в отделение интенсивной терапии, где лежала Эмили, и сказал врачам, что собирается сделать.

– Они назвали его ковбоем, – вспоминает Джун. Это лекарство никогда не пробовали давать пациентом с СВЦ, его даже не предлагали применять в этих целях. Метод был совершенно новым19.

Групп ввел Эмили тоцилизумаб через капельницу. И антитела к ИЛ-6 постепенно заблокировали рецепторы и успокоили цитокиновый шторм Эмили. В следующие несколько дней Эмили начала дышать самостоятельно, давление стабилизировалось, но она оставалась в коме. Через неделю она открыла глаза, и сотрудники госпиталя спели ей «Happy Birthday». В тот день ей исполнилось семь лет, и она смогла вернуться с того света.

* * *

CAR-T – это лимфоциты-«робокопы», которые доктор Саделен называет «живым лекарством», а доктор Джун – «серийными убийцами» рака. Одна клетка CAR-T может уничтожить целую сотню тысяч раковых клеток и вызвать невероятно быстрые ремиссии, изумляющие даже самых преданных сторонников иммунотерапии. Всего через четыре недели после инъекции биопсия Эмили показала НПЗ – очевидно, это была ошибка лаборантов, так что доктор Джун заказал еще одну биопсию. Но это оказалось не ошибкой.

Процедура была успешной – и как лекарство для Эмили, и как доказательство концепции. Это хорошо, но еще не конец истории. Эмили была не единственным ребенком с лейкемией, получившим экспериментальное лечение.

Джун был лечащим врачом еще одной пациентки с ОЛЛ, десятилетней девочки. Ее лейкемия отреагировала на лечение CAR-T, и началась ремиссия, но через два месяца случился рецидив. Биопсия показала, что лейкемия этой девочки мутировала и сбежала на B-лимфоциты, на которых не было белка CD19. Рак сменил «одежду», а вот у врачей не оказалось другого CAR-T, чтобы дать ей. Так что в сентябре 2012 года Эмили Уайтхед вернулась в школу, и ее история попала в национальные новости, о ее чудесном исцелении рассказывали даже в Good Morning America. Она стала символом надежды на то, что излечение рака возможно. А другая девочка умерла от рака – печальное и присмиряющее напоминание, что предстоит еще работать и работать.

* * *

Доктор Саделен и его группа из центра Слоуна-Кеттеринга первой начала клинические испытания T-лимфоцита CAR-19, а вот доктор Розенберг и его коллеги из NCI первыми опубликовали результаты. Их успешное испытание CAR-T помогло уменьшить опухоли у пациента с лимфомой20. Результат был солидным, но, конечно, не таким драматичным, как полное излечение рака у ребенка. Он попал в газетные заголовки и оживил всю отрасль, резко увеличив денежные вливания в разработку CAR-T. Все команды – когда-то партнеры, теперь конкуренты – быстро скооперировались с партнерами-фармацевтами, чтобы превратить технологию в лекарство. Национальный онкологический институт обратился к Kite Pharma (которая получила одобрение для своего варианта CAR-T, получившего название «Йескарта»22, для крупной B-клеточной лимфомы); Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга вместе с Онкологическим исследовательским центром Фреда Хатчинсона и Сиэтлской группой педиатрических исследований вошли в партнерство с Juno Therapeutics. Фармацевтический гигант Novartis лицензировал технологию CAR-T у Пенсильванского университета и получил одобрение FDA для терапии, использованной в лечении Эмили Уайтхед, которую сейчас продает под названием «Кимрия». Одобрено средство было только в 2017 году, но CAR-T терапия, нацеленная на белки CD19, уже помогла тысячам людей, в том числе более ста детям, больным раком; это стало одним из лучших примеров того, насколько быстро иммунотерапия меняет наши взаимоотношения с этой болезнью.