ДНК. История генетической революции - Джеймс Д. Уотсон

Никто не удивился, что первые два признака, выделенные Ханаханом и Вайнбергом, уже обсуждались ранее: 1) онкогены, поддерживают в клетке сигнальные механизмы для самодостаточного роста; 2) дефектные опухолевые супрессоры, которые должны реагировать на сигналыроста (ингибировать их), но не работают или блокируются иным образом. Остальные характерные признаки рака: 3) избегание программированной клеточной смерти (апоптоза); 4) способность к неограниченной репликации; 5) постоянное наращивание сетки кровеносных сосудов (ангиогенез); 6) способность к инвазии в другие ткани (метастазирование). Десять лет спустя, как воссоединившиеся рок-звезды онкологии, решившие отправиться в турне с лучшими хитами, Ханахан и Вайнберг вновь объединили усилия и немного дополнили свою классическую схему, добавив в нее еще два признака: 7) избегание уничтожения иммунными механизмами и 8) дерегуляция клеточной энергетики.

Характерные признаки рака, сформулированные Дугласом Ханаханом и Бобом Вайнбергом. В обновленной версии статьи упоминаются еще два ключевых признака: «избегание уничтожения иммунными механизмами» и «дерегуляция клеточной энергетики»

Долгие годы исследователи зондируют эти фундаментальные свойства рака в поисках новых возможностей лечения. Так, у нормальных клеток в участках ДНК на кончиках хромосом встроен специальный «счетчик», ограничивающий их способность к репликации. Такие защитные структуры называются теломеры и действуют примерно как пластиковые наконечники на шнурках: чем сильнее они изнашиваются, тем сложнее зашнуровать ботинки. Важнейшие фундаментальные исследования, связанные с тело-мерами, выполнила Элизабет Блэкберн, учившаяся у Фреда Сэнгера и взявшаяся за изучение этих структур лишь потому, что эти фрагменты ДНК относительно легко секвенировать. По ее мнению, теломерные участки хромосом характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами и выполняют защитную функцию. Элизабет Блэкберн менее всего предполагала, что этот путь приведет ее к Нобелевской премии.

Человеческая теломера содержит последовательности из шести пар оснований (ТТАГГГ), и обычно в клетке около двух тысяч копий таких последовательностей. Как правило, после каждого акта деления клетки теломеры укорачиваются, однако их может снова нарастить фермент под названием теломераза. В раковых клетках теломераза активируется гораздо сильнее, поэтому таким клеткам удается преодолеть так называемый предел Хейфлика. Это число актов деления, которые может претерпеть нормальная клетка. Эта величина составляет от сорока до шестидесяти и названа в честь американского биолога Леонарда Хейфлика (Leonard Hayflick), оценившего ее в 1961 году. Таким образом, работа с теломерами представляется терапевтической стратегией широкого профиля для борьбы с раком. Сообщают о некотором прогрессе – уже получается отключить теломеразу, однако здесь предстоит еще много работы.

Джуда Фолкман (Judah Folkman) первым стал выступать за ингибирование ангиогенеза как один из способов борьбы с раком

Ангиогенез – еще один важный характерный признак рака – давно интересует ученых как потенциальная ахиллесова пята этой болезни. Ангиогенез – это образование новых кровеносных сосудов, необходимых раковой опухоли для поддержания роста. Идею о том, что мелкие опухоли становятся опасны лишь после того, как в них прорастают и начнут их подпитывать мелкие кровеносные сосуды, первым начал отстаивать Джуда Фолкман в начале 1960-х годов. В то время он работал в Научно-исследовательском медицинском институте ВМФ близ Вашингтона, округ Колумбия. Джуда Фолкман, талантливый отпрыск раввина из Огайо, уже к моменту перехода в старшие классы успел поработать ассистентом хирурга-ветеринара. Он был первым выпускником Университета штата Огайо, поступившим в Гарвардскую медицинскую школу, а в возрасте 34 лет стал самым молодым профессором хирургии в истории Гарварда. Фолкман хотел лечить рак, а не просто изучать его и был убежден, что опухоли можно сдерживать, обескровливая их. В 1971 году он изложил свои провокационные идеи в Медицинском журнале Новой Англии, где впервые предложил термин «ангиогенез». Исследователи-онкологи дружно порицали его, однако Фолкман как хирург самостоятельно изучил немало опухолей, поэтому не сомневался в своей правоте.

В течение нескольких последующих десятилетий в лаборатории Фолкмана занимались решением задачи, которая состояла в том, чтобы охарактеризовать факторы роста, жизненно важные для роста эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды лабораторных мышей. Особенно интересными оказались мышиные факторы ангиогенеза ангиостатин и эндостатин – оба в 1990-е годы выделил Майкл О’Рейли. Хотя эти опыты на мышах уже давно казались многообещающими, меня сильно огорчило, когда на передовице New York Times случайно процитировали мои слова: «Джуда собирается победить рак за два года». Это было еще в апреле 1998 года. Мне довелось узнать, что у человека далеко не один биохимический путь, определяющий рост кровеносных сосудов. Однако в 2004 году FDA одобрило антиангиогенный препарат Avastin от Genentech (международное название – бевацизумаб) для лечения метастатического рака прямой кишки. Его противораковая эффективность оказалась минимальной. Однако препарат стал важнейшим средством для лечения распространенной формы слепоты (невозрастная макулярная дегенерация).

Фолкман трагически скоропостижно скончался от сердечного приступа в январе 2008 года; это случилось в аэропорту, когда он направлялся в Денвер на конференцию. Поэтому ему не суждено было увидеть, как его идеи проверяются в клинике. Я чувствовал себя словно заблудшая душа, когда стоял на его похоронах вместе с его женой и дочерями на холодном продуваемом кладбище на севере Бостона. Я потерял своего героя, того, кто вселял в меня надежду, что большинство смертельных видов рака с поздними рецидивами вскоре будут излечимы.

Потеряв Джуду, вселявшего в меня такую уверенность, я вновь стал по несколько часов в день читать научную литературу об уничтожении раковых клеток. Вскоре я понял, что большинство молекул, наиболее эффективно применяемых при химиотерапии, – это оксиданты, которые, реагируя с кислородом, дают активные формы кислорода (ROS), в том числе супероксид (O2–), пероксид водорода (H2O2) и гидроксильный радикал (OH–).

У всех живых организмов химическое уничтожение клеток почти всегда происходит при помощи оксидантов, причем на молекулярном уровне это только улучшает выживаемость клеток, а не мешает ей. Следовательно, химиотерапия убивает раковые клетки точно так же, как и ионизирующее излучение. Тем не менее эффективность химиотерапии быстро понижается, поскольку обрабатываемые клетки развивают сопротивляемость, в частности производят антиоксиданты для борьбы с активными формами кислорода, например глутатион и тиоредоксин, противодействующие окислению.