ДНК. История генетической революции - Джеймс Д. Уотсон

Для того чтобы найти препарат, который мог бы наконец справиться с RAS, Гарольд Вармус, еще будучи директором Национального института онкологии, в 2013 году запустил программу стоимостью 10 миллионов долларов под названием RAS Initiative. «Поиск лекарства для RAS – национальный приоритет», – считает Грег Вердайн, опытный химик из Гарвардского университета. RAS – первоочередная цель для его биотехнологической компании Warp Drive Bio. Возможно, определение приоритетов наконец начало приносить плоды. Кеван Шокат, исследователь из Медицинского института Говарда Хьюза при Калифорнийском университете в Сан-Франциско, недавно разработал новое соединение, которое может необратимо связываться со специфической формой RAS, вызывающей рак легких, но при этом не повреждает нормальную молекулу RAS. «RAS – словно переключатель, запускающий рак, а эта молекула позволяет надежно удерживать его в выключенном состоянии», – поясняет Кеван Шокат.

Наряду с RAS в списке приоритетных целей у разработчиков лекарств значится MYC. Этот белок активируется в семи из десяти случаев рака и вызывает рост и пролиферацию клеток. MYC – важнейшая шестеренка в процессе нормального клеточного деления, но в раковых клетках он напоминает сорванный вентиль. Срочность с разработкой лекарства от MYC объясняется тем, что он играет центральную роль во многих сигнальных путях и сетях. Как и RAS, он также удручающе гладкий. Поэтому многие исследователи пытались приглушить вредоносность MYC, нацеливаясь на другие шестеренки в онкогенной сети, в частности на небольшую группу белков, именуемых BET-активаторами. Первый эффективный ингибитор BET, который удалось разработать, называется JQ1 в честь Цзюнь-Ци, китайского сотрудника из лаборатории Бреднера. Цзюнь-Ци синтезировал соединение JQ1, которое, связываясь с белком BRD4 из группы BET, не позволяет ему соединиться с промоторным участком ДНК, включающим MYC. Становится понятным: чтобы полностью блокировать MYC, потребуются гораздо более эффективные ингибиторы BET.

В поисках кооперации: лекарственное нацеливание – подход, широко применяемый в компании Warp Drive Bio, – обеспечивает связывание мелкомолекулярного препарата (оранжевый) с презентирующим белком (серым), который, в свою очередь, прикрепляется к мишени, например к RAS

Совершенно неудивительно, что среди первых пациентов, пытавшихся излечиться от рака при помощи секвенирования ДНК, были знаменитости первой величины с хорошими связями среди известных деятелей медицины. В 2004 году сооснователь Apple Стив Джобс по электронной почте сообщил коллегам, что ему диагностировали нейроэндокринный рак поджелудочной железы. Сделав ему биопсию опухоли, врачи секвенировали ДНК, но не получили четких результатов, необходимых для идентификации конкретных мутаций или лекарственных мишений, чтобы спасти Джобса. Когда в 2010 году британскому писателю, литературному критику и убежденному атеисту Кристоферу Хитченсу диагностировали рак пищевода – ту самую болезнь, от которой умер его отец, – к нему обратился его знакомый, директор Национальных институтов здравоохранения (и искренний христианин) Френсис Коллинз, иногда выступавший его оппонентом в ходе дебатов. Коллинз предложил Хитченсу провести секвенирование генома. ДНК из опухоли Хитченса (которую Коллинз сравнил со «слепым и бесчувственным монстром») секвенировала группа Мардис и Уилсона в Вашингтонском университете в Сент-Луисе.

Отчет об анализе генома пациента с аденокарциномой легких. Перечислены гены, в которых кроются потенциально опасные мутации

Результаты оказались удивительными: обнаружилась специфическая мутация, связанная с одной из форм лейкемии, а не с раком пищевода. Поэтому врачи решили не прибегать к традиционной терапии, а прописали Хитченсу Gleevec, нацеленный на борьбу именно с этой мутацией. В таком режиме лечения Хитченс как никогда активно размышлял о проблеме рака – до самой смерти в конце 2011 года (он умер от пневмонии). Хотя ни Джобс, ни Хитченс не излечились от рака, их случаи иллюстрируют фундаментальную перемену в наших представлениях об онкологии, связанную с возможностью геномного анализа. Для принятия наиболее точного и эффективного решения требуется понимать генетику опухоли, а не ее локализацию в организме (как считалось ранее в течение целых десятилетий).

Благодаря постоянному удешевлению секвенирования ДНК эта процедура выдает все больше и больше данных, которые могут подсказать, что делать, а медицинские центры предлагают услуги генетической диагностики, осуществляют скрининг ДНК и персонализированную молекулярную биопсию каждого конкретного ракового генома. Эрик Ландер, будучидиректором обеспеченного Броудовского института, расположенного близ Массачусетского технологического института, сформировал там один из ведущих мировых центров по изучению генетики рака. Хотя Ландер особо не заинтересовался секвенированием собственного генома, он признался: «Если бы у меня обнаружили рак, то я незамедлительно отдал бы мой рак на секвенирование».

Диагностическая компания Foundation Medicine, основанная Ландером, предлагает составление персональных онкологических профилей и терапевтические рекомендации пациентам, больным раком. Онкологи в медицинских центрах или муниципальных больницах со всей страны могут направлять биопсии опухолей (или образцы крови) в Foundation, где ученые извлекают ДНК и секвенируют набор из сотен потенциально канцерогенных генов. Далее они указывают, какие клеточные пути нарушены у пациента, и прогнозируют, какие препараты могут быть наиболее эффективными для его лечения. В их медицинских рекомендациях пациенту могут порекомендовать клинические исследования на предмет его болезни с целью оказания помощи в лечении заболевания. Многим больным, воспользовавшимся таким персонализованным профилированием, действительно стало лучше благодаря подобранным препаратам и участию в клинических испытаниях новейших препаратов. В 2015 году компания Roche приобрела контрольный пакет акций Foundation Medicine за один миллиард долларов.

Потенциально еще более мощный подход, чем профилирование опухолевой биопсии, заключается в отслеживании первых предвестников рака еще до того, как его можно будет диагностировать традиционными методами. Такая технология называется «жидкостная биопсия» (CancerIntercept), это новая эффективная технология детекции опухолевых биомаркеров в крови или других биологических жидкостях. Она чем-то напоминает неинвазивный пренатальный скрининг, о котором мы говорили в главе 8. У каждого из нас в кровотоке есть следовые количества свободно плавающей ДНК. У пациентов с бессимптомным протеканием рака около 0,01 % такой ДНК должно быть опухолевого происхождения. Illumnia основала новое дочернее предприятие под названием GRAIL (проект оценивается в миллиарды долларов), получив на это инвестиции от Билла Гейтса и Джеффа Безоса, основателя Amazon. Потребуется еще серьезно повысить чувствительность и точность этой технологии, но я считаю, что к 2020 году у нас появится возможность пройти безболезненную заблаговременную проверку на рак – не сложнее, чем на уровень холестерина.