ДНК. История генетической революции - Джеймс Д. Уотсон

Естественно, и я горячо на это надеюсь, некоторые широко рекламируемые сегодня противораковые препараты, связанные с иммунным ответом, а также лечебные процедуры – в совокупности весь этот арсенал называется «иммунотерапия» – действительно окажутся победоносными.

На самом деле, у нас за плечами долгая и изменчивая дорога из несбывшихся надежд на то, что многие онкологические процессы, не поддающиеся химиотерапии, когда-нибудь сможет обуздать иммунная система нашего собственного организма. Известны таинственные случаи, когда изредка раковая опухоль прекращает расти, а затем рассасывается. После Второй мировой войны, когда исследования рака наконец стали хорошо финансироваться, самые прозорливые руководители онкологических центров начали принимать на работу первоклассных иммунологов, надеясь, что те научатся провоцировать у пациентов варианты иммунного ответа, способные спасти им жизнь.

Аминокислотные переключатели, в основном отвечающие за иммуногенность конкретных онкологий у человека, вероятно, совершенно не связаны с мутациями, провоцирующими конкретные виды рака. Напротив, они отражают постоянное возникновение новых аминокислотных последовательностей и нарастание изменчивости из-за случайных ошибок при копировании ДНК во время роста опухоли. Многие такие изменения обусловлены активными мутагенами (например, солнечным светом), воздействующими на растущую опухоль и делящиеся раковые клетки. Все чаще секвенируются неизлечимые раковые опухоли состоятельных обреченных американцев – ведь есть надежда, что именно в данном случае рака найдутся варианты, которые позволят спровоцировать потенциальный иммунный ответ.

Одними из наиболее передовых клинических препаратов современности являются так называемые ингибиторы иммунных контрольных точек, предназначенные для запуска иммунного ответа против многих видов рака – таких, которые нацелены на мишень, выделяя естественные антииммунные вещества. Сейчас практически во всех крупных фармацевтических компаниях наращиваются программы по разработке ингибиторов иммунных контрольных точек, но любые торжества по поводу чудесной ремиссии у пациента быстро омрачаются новостями о клинических задержках и испытаниях, от которых пришлось отказаться. «Наша цель – найти лекарство, – говорит Карл Джун из Пенсильванского университета, один из ведущих пропагандистов иммунотерапии, – но мы не можем произносить этого слова».

Два таких препарата – Keytruda от Merck и Opdivo от Bristol-Myers – уже одобрены FDA, а компании-производители силами своих гениальных маркетологов и пиарщиков уже продвигают их по сетевому телевидению. Однако описания побочных эффектов, которые обязывает приводить FDA, в рекламе озвучиваются вполголоса, хотя некоторые из них ничуть не легче рака. Так, производители Opdivo предупреждают, что их препарат «может спровоцировать аутовоспалительные реакции, направленные на здоровые ткани и органы, что может повлиять на их функционирование. Побочныеэффекты терапии могут произойти в любой момент курса лечения или после него и привести к серьезным осложнениям и к смерти». Неудивительно, что многие из нас в глубине души считают, что война против рака – это самая долгая война, которую наша страна проигрывает.

Точное попадание в мишень: многообещающая иммуннотерапевтическая стратегия, связанная с блокированием рецептора PD-1 на поверхности Т-клетки. Препарат (обозначен зеленым) усиливает противоопухолевые свойства лейкоцитов

Keytruda, многообещающее моноклональное антитело. Препарат известен тем, что его принимал президент Джимми Картер для борьбы с меланомой. Моноклональное антитело состоит из тяжелых (синих) и легких (розовых) цепочек. Здесь показано, как они связываются со своей мишенью, лигандом PD-1

Первый клинический успех, связанный с использованием человеческого ингибитора контрольной точки против рака, резистентного к химиотерапии, достигнут несколько лет назад в Калифорнийском университете города Беркли, где онколог-иммунолог Джим Эллисон (Jim Allison) впервые добился долгосрочных ремиссий при злокачественных меланомах. Сегодня в большинстве крупных клинических центров ингибиторы контрольных точек испытывают на пациентах с неоперабельным процессом. Несмотря на то что эти препараты вызывают бурный и обширный иммунный ответ со множеством нежелательных побочных эффектов, на счету Keytruda от Merck уже, по-видимому, есть одна чистая победа: президент Джимми Картер достиг полной ремиссии после метастатической меланомы, спровоцированной солнечной радиацией. Однако стоимость такого лечения (в случае Keytruda около 150 тысяч долларов в год), к сожалению, позволит применять его лишь в ограниченном объеме, учитывая, что всего в 20 % случаев удается добиться надежной ремиссии. Клинические данные по Opdivo менее полные – препарат примерно такой же дорогой, но, по-видимому, несколько более эффективный. Пока остается только наблюдать, сможет ли иммуннотерапия, широко превозносимая как средство, способное переломить ситуацию, оказаться чем-то большим, нежели одним из многих инструментов в противораковом арсенале. Реализация идеи, столь привлекательной в теории, на практике по-прежнему сталкивается со множеством преград.

Я питаю надежды на то, что очень скоро еще больше запущенных онкологических процессов станут излечимы, поскольку слежу за инновационным препаратом, который разработала биотехническая компания Boston Biomedical, чей опыт работы исчисляется десятилетиями (сегодня она входит в состав японской Dainippon Sumitomo Pharma). После того как я в марте 2015 года прочел о противораковых свойствах BBI608 (напабукасина), я побывал в головном офисе компании в Кембридже, штат Массачусетс, чтобы подробнее узнать, как этот натуральный растительный продукт убивает раковые клетки в насыщенных антиоксидантами запущенных опухолях, не поддающихся химиотерапии. Вскоре после этого я стал научным консультантом в команде разработчиков BBI608. В настоящее время BBI при поддержке Американского общества клинической онкологии опубликовала результаты клинических испытаний, демонстрирующие, что препарат позволяет контролировать или даже устранять многие не излечимые иными средствами опухоли поджелудочной железы и прямой кишки. Противоопухолевое воздействие BBI608 основано на способности препарата активировать выработку активных форм кислорода.

Более того, этот препарат наиболее эффективен в синергии с химиотерапевтическими препаратами, в частности с паклитакселом. Генерируя активные формы кислорода, BBI608 значительно снижает уровень антиоксидантов в клетках и не позволяет раку развить устойчивость к химиотерапии. Первые догадки о том, как именно этот препарат действует на молекулярном уровне, появились после сравнения противораковых свойств BBI со свойствами аналогичного естественного продукта, оксидативного нафтохинона лапашона. Это вещество широкого спектра, воздействующее на самые разные организмы: простейшие, грибы, многие бактерии, а также на раковые клетки. Это вещество много веков применяется в народной медицине амазонских индейцев. Его добывают из коры дерева лапачо. Однако лапашон начинает воздействовать на опухоли, не поддающиеся химиотерапии, лишь после того, как путем катализа его удается превратить в другое вещество, генерирующее активные формы кислорода. Комбинации веществ, генерирующих активные формы кислорода, в частности витамин C и витамин K3 (производная нафтохинона), уже более 15 лет используются в Бельгии для избирательного уничтожения человеческих раковых клеток, выращиваемых в культуре клеток или в организме мышей. К сожалению, попытки задействовать в клинической практике эту потенциально недорогую смесь витаминов тормозятся из-за крайней дороговизны клинических исследований, а также из-за регламентирующего контроля, ограничивающего возможности работы с комбинациями из витаминов. Поскольку такие комбинации демонстрируют успех в доклинических испытаниях по контролю тяжелой трипаносомной паразитарной инфекции, вызывающей болезнь Шагаса, здравый смысл убедительно подсказывает, что следует допустить использование этой комбинации и при лечении рака, хотя бы под строгим надзором лечащего врача. К сожалению, сравнительно низкий потенциал лапашона в отношении генерации активных форм кислорода пока мешает разрабатывать на его основе эффективные противораковые препараты, такие как BBI608.