Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей - Эдвин Кёрк

Джейкоб, Ахмед и Фелисити не имели между собой ничего общего, кроме одной и той же глубинной проблемы: в некоторых митохондриях у них не хватало кусочка кольцевой ДНК. По причинам, которые еще не изучены, если у кого-то не хватает большого участка митохондриальной ДНК, то у этого человека, скорее всего, разовьется одно из трех родственных заболеваний: хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (ХПВО)[71], как у Фелисити, синдром Кернса — Сейра, как у Ахмеда, либо синдром Пирсона, как у Джейкоба. Если бы Джейкоб прожил дольше, у него тоже почти наверняка появились бы те же проблемы с глазами, что у Ахмеда и Фелисити. Хотя эти три заболевания называются по-разному, на самом деле это одно заболевание разной степени тяжести, из которых ХПВО — самая легкая, а синдром Пирсона — самая тяжелая форма.

Генетика изобилует случаями, когда мутации ДНК, которые, казалось бы, должны вести к широкому спектру последствий, в реальности проявляются крайне специфически, и это как раз типичный тому пример. Замена единственного из 16 569 оснований ДНК, составляющих митохондриальный геном, может привести к катастрофическому поражению многих органов, а порой к смерти в первые дни жизни. Так почему же выпадение ¾ митохондриальной ДНК у кого-то дает всего лишь проблему с глазами, причем это проявляется лишь через десятилетия? Почему Джейкоб умер в младенчестве, Ахмед испытывал серьезные и разнообразные проблемы со здоровьем в детстве, а Фелисити была совершенно здорова, если не считать нарушения подвижности глаз?

Нам лишь частично известны ответы на эти вопросы. Наиболее понятная часть связана с тем фактом, что внутри клетки митохондриальные геномы независимы друг от друга. Следовательно, одна клетка вполне может иметь более одной версии митохондриального генома. Есть вероятность, что такая изменчивость окажется безвредной, но может быть и так, что одни копии нормальны, тогда как с другими что-то не в порядке, например не хватает кусочка. У такой смеси есть название: гетероплазмия. Нетрудно догадаться, что, если большинство копий митохондриального генома нормальны, это приведет к менее тяжелому заболеванию, чем когда почти вся митохондриальная ДНК поражена.

По крайней мере отчасти это и объясняет разницу в судьбах Фелисити и Джейкоба: если бы мы могли заглянуть в каждую их клетку и сосчитать нормальные и аномальные копии, то, скорее всего, оказалось бы, что у Фелисити преобладают нормальные копии, а у Джейкоба — аномальные. Чем меньше нормальных копий в наличии, тем хуже работают митохондрии и, соответственно, тем тяжелее проблемы со здоровьем и тем раньше они начинаются.

Отсюда возникает следующий вопрос. Как могло случиться, что Фелисити отлично себя чувствовала на протяжении десятилетий, хотя как минимум часть митохондрий в ее клетках была повреждена? Ответ состоит в том, что по мере нашего старения в митохондриях накапливаются поломки, в том числе делеции, наблюдаемые при ХПВО. Фелисити родилась с определенным процентом поврежденных копий митохондриального генома. У нее было достаточно здоровых, функциональных копий, чтобы клетки глазных мышц успешно работали. С годами поломки накапливались, и клетки перешли некий критический уровень повреждений, после чего уже не могли полноценно функционировать. Постепенно началось опущение век. У бедного Джейкоба клетки с самого рождения находились за красной чертой — большая часть его митохондриальной ДНК была патологической.

Разные типы клеток по-разному справляются с этой проблемой, что объясняет различия в характере симптомов у наших трех пациентов. У Джейкоба с самого начала отказывало множество разных тканей, потому что в их клетках содержалась непосильно высокая доля поломанной митохондриальной ДНК, и это было необратимо. Ахмед попал в середину между двумя крайностями. Неловкость движений, замеченная матерью в его раннем детстве, была признаком того, что некоторые нервные клетки испытывают затруднения. Уже на момент рождения у него, по-видимому, было много клеток, едва справлявшихся с выработкой нужного количества энергии. Всего несколько лет спустя добавилось чуть больше поломок — и проявились симптомы.

На этом месте у вас может возникнуть вопрос по поводу собственных митохондрий. Они что, тоже накапливают поломки? Будьте уверены, накапливают. В ходе исследования 2006 г. сотрудники Университета штата Висконсин взяли образцы мышечной ткани у людей в возрасте от 49 до 93 лет, которым не были диагностированы митохондриальные заболевания. Мышечные волокна с поломанными митохондриями обнаружились у всех людей в выборке, и чем старше был человек, тем заметнее проблема. У пациентов в возрасте от 40 до 50 лет около 6 % мышечных волокон содержали дефекты; у тех, кому было за 90, эта доля достигала 30 %. Обнаружился также постоянный рост доли делеций того типа, который наблюдается у таких пациентов, как Фелисити, Ахмед и Джейкоб (пусть и в гораздо меньших масштабах). Потеря мышечной силы, которую мы все ощущаем по мере старения, отчасти связана с этим постепенным нарушением работы митохондрий. Не стоит ожидать от поломанной электростанции, что она обеспечит мышцам достаточно энергии.

Если у отдельных особей накапливаются митохондриальные поломки, как с этим обстоят дела у вида в целом? Как это возможно, что люди в течение многих поколений рождались и проживали всю жизнь, как правило, без всяких признаков митохондриальных заболеваний, если их митохондриальная ДНК постоянно разрушается? Почему мы все не вымерли еще миллионы лет назад?

Как ни странно, ответ заключается в «бутылочном горлышке». Бутылка в данном случае метафорическая: митохондриальное бутылочное горлышко — это событие, а не физический предмет. Оно происходит в жизни каждой женщины еще до ее рождения и связано с количеством митохондрий в яйцеклетке. Типичная клетка содержит несколько тысяч копий митохондриального генома, однако в человеческой яйцеклетке около 100 000 копий. После оплодотворения яйцеклетка делится быстрее, чем успевают размножаться митохондрии, поэтому количество митохондрий на каждую новую клетку быстро падает до более «нормального» уровня. Среди разнообразных типов клеток растущего эмбриона (девочки) есть и такой, который в будущем даст яйцеклетки; следующее поколение планируется чуть ли не с самого начала. В этом процессе участвует много клеточных делений. В определенный момент количество митохондрий резко сокращается, а затем вновь возрастает — это и есть бутылочное горлышко. Точно неизвестно, насколько оно сокращается, то есть насколько узкое это горлышко, и неизвестно даже, одно ли оно или, условно говоря, сужение и расширение наблюдаются несколько раз. Так или иначе, суть в том, что, если у вас мало митохондрий, скажем две сотни, а затем они размножаются, достигая численности в 100 000, любая опасная мутация, затесавшаяся в ДНК одной из 200 митохондрий, тоже размножится. На первый взгляд, это неразумная идея, но именно она спасает от постепенного накопления поломок в череде поколений.