Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей - Эдвин Кёрк

Дело в том, что, если какая-нибудь поломанная ДНК проскочит сквозь бутылочное горлышко, она размножится и, скорее всего, составит значительную долю митохондриальной ДНК образовавшейся яйцеклетки. Такая яйцеклетка с большим грузом вредных мутаций, как правило, лишается возможности передать эту поврежденную ДНК потомкам женщины. В идеале для этого понадобилось бы сделать яйцеклетку нежизнеспособной — неспособной к оплодотворению или делению с последующим превращением в эмбрион. Вероятно, чаще всего так и происходит. Но с точки зрения выживания вида не имеет особого значения, если время от времени рождается детеныш, который не доживет до обзаведения собственным потомством. Главное, чтобы дефектная ДНК не передалась дальше по наследству, тогда вид убережется от ее негативного воздействия и продолжит существование. С этой точки зрения митохондриальные заболевания — наша всеобщая плата за то, что мы не вымерли как вид.

Конечно, это дорогая цена для тех, кому приходится расплачиваться лично. Мы не знаем наверняка, почему так происходит, но тот тип митохондриальной делеции, который вызывает проблемы как у Фелисити, Ахмеда и Джейкоба, практически никогда не передается от матери к детям. По-видимому, бутылочное горлышко очень эффективно устраняет такие поломки. Однако это не относится к другим типам митохондриальных мутаций. Замена единственного основания в митохондриальной ДНК может вызвать проблемы, во всех отношениях столь же тяжелые, как у Джейкоба, с такой же изменчивостью по соотношению здоровой и мутантной митохондриальной ДНК. Чаще всего это, по-видимому, разовое событие: определенной клеточной линии не повезло, и в ней появилась одна яйцеклетка с высокой долей патологической митоходриальной ДНК; в семье это больше не повторится. Но иногда заболевание поражает нескольких братьев и сестер, а порой даже передается следующим поколениям.

Как вы уже догадались, это может случиться, если заболевание не мешает пациенту иметь собственных детей. Одно из таких заболеваний — наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ). Люди с НОНЛ обычно не жалуются на здоровье до подросткового возраста или даже до 20 с лишним лет, когда вдруг замечают, что стали нечетко видеть на один глаз. Симптомы быстро прогрессируют, так что в конце концов максимум, что под силу больному, — это сосчитать пальцы, поднесенные к самому глазу. Через пару месяцев то же происходит и со вторым глазом[72]. У большинства людей улучшений не наступит никогда; как правило, они получают инвалидность по зрению. Изредка слепоте сопутствуют неврологические проблемы, но чаще всего ничего, кроме потери зрения, не происходит.

С НОНЛ связан ряд загадок. Одна из них состоит в том, что многие люди, несмотря на отсутствие нормальных копий митохондриального генома, живут всю жизнь и не слепнут. Вторая — то, что мужчины слепнут намного чаще: потеря зрения происходит примерно у половины мужчин с мутацией, вызывающей НОНЛ, но только у 10 % женщин. И наконец, при отслеживании мутации в семье часто выясняется, что доля патологической митохондриальной ДНК — «груза мутаций» — быстро, за одно-два поколения, вырастает до 100 %. Как будто в этом случае бутылочное горлышко устраняет здоровую, а не дефектную митохондриальную ДНК. И мы понятия не имеем, почему так происходит.

В силу всех перечисленных причин семейные консультации для пациентов с НОНЛ выглядят совсем иначе, чем при других наследственных заболеваниях. Женщина с НОНЛ передаст мутацию всем своим детям со 100 %-ной вероятностью (у больного мужчины шанс передать ее практически нулевой, ведь митохондрии наследуются только от матери)[73]. Это означает, что все ее дети унаследуют генетическое изменение, но зрения лишится только половина мальчиков и 10 % девочек. Нельзя сказать заранее, с кем из детей это случится, нельзя точно предсказать, с какого возраста у них начнутся проблемы, и нет известных способов это предотвратить[74].

При других митохондриальных мутациях бывает иначе.

К тому времени, когда мы диагностировали у Джозефа синдром Лея, его младшая сестренка Кайли уже родилась. Их мать Полина в первый год жизни Джозефа таскала его по врачам, которые уверяли ее, что дефицит веса и мышечная вялость у ребенка не повод для беспокойства. У него нормально развивались все навыки, и в остальном отношении мальчик казался здоровым. Но постепенно положение стало ухудшаться. В возрасте около года у Джозефа случился приступ гастроэнтерита с рвотой и поносом, продлившийся неделю. Всего за несколько недель до того он наконец начал ползать, но после появления этих симптомов тотчас же прекратил. С тех пор ребенок больше не ползал. Еще через несколько недель он стал как-то странно двигать руками и странно дышать — у него появились приступы гипервентиляции. Будучи уже опять на сносях, Полина показала Джозефа педиатру, которого глубоко встревожили ее история и результаты осмотра ребенка. Он тут же выписал направление к неврологу, а невролог направила на сканирование и анализы крови. Наконец дело дошло до биопсии тканей мышц и печени для проверки работы митохондрий. Результаты этого анализа оказались плохими: они говорили о том, что митохондрии не работают как положено.

Тем временем Кайли исполнилось два месяца. Она присутствовала в кабинете, где мы обсуждали результаты с Полиной и ее мужем Марком. Мы знали, что у Джозефа митохондриальное заболевание, но пока еще не выявили его генетическую основу. В этом случае возможен чуть ли не любой вариант наследования, так как митохондрии в значительной степени зависят от информации из ядерного генома. Но анализ показал, что почти все митохондрии ребенка несут мутацию — единственную замену тимина на гуанин. Эта замена типична для людей с синдромом Лея, и она подтвердила худшие опасения невролога. Диагноз «синдром Лея» означал, что у Джозефа дегенеративное заболевание, которое будет неумолимо прогрессировать, отнимая у него уже освоенные навыки и мешая получить новые. Джозефу станет трудно дышать и глотать, и, как большинство детей, пораженных этим страшным заболеванием, он не доживет до трех лет.

Чаще всего подобное случается в семьях лишь однажды. Чаще всего — но не в этот раз. Через несколько месяцев у Кайли тоже появились признаки возможного заболевания. На этот раз мы начали прямо с анализа ДНК. Он показал, что почти все копии митохондриального генома Кайли содержат в позиции 8993 гуанин вместо тимина. Хуже новости не придумаешь.

Мы провели генетическое тестирование Полине, и оказалось, что 35 % ее митохондриальной ДНК содержат эту мутацию. Ее обследовал невролог, специализирующийся на взрослых, и не обнаружил никаких вредных последствий для здоровья.

Полине и Марку пришлось почти целый год горевать и свыкаться с мыслью, что двое их детей умирают от болезни, которую мы не в силах вылечить, прежде чем они набрались сил задуматься о будущем. Но в конце концов они снова пришли в клинику и спросили, как родить здорового ребенка.