Загадки сна - Михаил Полуэктов

Исследователи сна оценивают перспективы больных хронической инсомнией отказаться от снотворных довольно пессимистически. Показано, что до 70 % случаев инсомнии рецидивирует, т. е. через несколько лет болезнь возвращается. При этом до 40 % людей, которые отказались от приема снотворных, начинают принимать их вновь. Поэтому в настоящее время актуальной является задача поиска снотворного препарата (так называемое «идеальное снотворное»), который можно было бы принимать постоянно, каждую ночь, без риска развития привыкания, зависимости и снижения когнитивных функций в дальнейшем.

В связи с этим ведутся поиски других путей воздействия на качели сна, уже не со стороны усиления «сонных» влияний, а, наоборот, путем торможения активирующих систем. Один из этих путей – воздействие на нейроны, выделяющие гистамин.

Гистаминергическая система головного мозга является одной из наиболее мощных активирующих систем несмотря на то, что содержит лишь небольшое количество нервных клеток (у человека – 64 000). В связи с большой степенью ветвления аксоны ее нейронов оканчиваются почти во всех важных мозговых центрах – базальных ядрах переднего мозга, таламусе, среднем мозге, черной субстанции, гиппокампе и миндалине. Благодаря этому гистаминовая система может стимулировать другие мозговые активирующие системы, например норадренергическую и ацетилхолинергическую. Особые отношения у мозгового гистамина с другим медиатором бодрствования – орексином. Орексиновая система активирует гистаминовую, но не наоборот. По образному выражению, «они формируют своего рода “оркестр”, в котором орексиновые нейроны играют роль дирижера, а гистаминовые – первой скрипки».

Снотворное действие вследствие торможения гистаминергической системы было известно давно, с момента изобретения первых антигистаминных средств. В 1907 г. британский ученый (в дальнейшем – нобелевский лауреат) сэр Генри Халетт Дейл открыл гистамин – один из основных медиаторов аллергических заболеваний. Это вещество секретируется тучными клетками соединительной ткани и базофилами (разновидностью лимфоцитов) крови. Выделение гистамина клетками вызывает системную реакцию, выражающуюся в повышении секреции слизи, затруднении дыхания, покраснении и зуде кожных покровов, головной боли, общем возбуждении, – эту системную реакцию называют аллергией. Крайний случай такой реакции, опасный для жизни, называется анафилактическим шоком, анафилаксией.

Первые химические препараты, блокирующие аллергическую реакцию, были синтезированы французскими учеными в Институте Пастера в Париже в 1937 г. Они разработали соединения, которые уменьшали выраженность анафилаксии у животных. Однако применение их у людей, больных аллергией, оказалось невозможным из-за высокой токсичности. В 1946 г. поступил в продажу под названием «Бенадрил» наиболее известный из всех антигистаминных препаратов дифенилгидрамин (в России он более известен как димедрол). Противоаллергическое действие этого лекарственного средства связывают с блокадой гистаминовых рецепторов 1-го типа (H1). Рецепторы данного типа присутствуют в гладких (непроизвольных) мышцах, клетках эндотелия сосудов и во многих центрах головного мозга.

Структурно H1-рецептор представляет собой так называемый метаботропный G-рецептор (рецептор, связанный с G-белками). G-группа – самая разнообразная и важная из всех рецепторов организма. Нарушение работы этих рецепторов приводит к возникновению множества различных заболеваний, а сами рецепторы являются мишенью для 40 % выпускаемых в мире лекарственных препаратов. Точный размер надсемейства рецепторов, связанных с G-белками, неизвестен, но почти 800 различных человеческих генов (или около 4 % от всего пула генов, кодирующих белки) были предсказаны из анализа последовательностей генома, кодирующих различные типы этих рецепторов. Семейство рецепторов, связанных с G-белками, включает рецепторы органов чувств (реагирующие, например, на свет или молекулы пахучих веществ): аденозина, бомбезина, брадикинина, эндотелина, ГАМКБ, меланокортинов, дофамина, адреналина, норадреналина, глутамата, ацетилхолина и серотонина, фолликулостимулирующего гормона, тиролиберина, окситоцина и многих других.

Поясним, каким образом активация G-рецептора приводит к изменению активности клетки. При соединении медиатора, в данном случае гистамина, с этим рецептором запускаются процессы, влияющие на скорость протекания химических реакций в клетке. Рецептором, связанным с G-белками, рецептор к гистамину был назван, поскольку состоит из семи белков, способных изменять активность гуанозиновых производных, присоединяя к ним молекулы фосфорной кислоты, и переводить эти молекулы в гуанозинтрифосфат (ГТФ). Когда сигнальная молекула (лиганд) связывается с частью G-белка, которая находится на поверхности клетки, то изменяется конформация другой его части, выходящей на внутреннюю поверхность клетки. В результате этот белок получает способность присоединить к связанной с ним молекуле гуанозиндифосфата (ГДФ) еще один остаток фосфорной кислоты, формируя энергетически насыщенную молекулу ГТФ. Эта молекула, будучи готовой, отщепляется вместе с частью G-белка (с его альфа-субъединицей) и уплывает, чтобы принять участие в химической реакции, а на ее место приходит другая молекула ГДФ. Система ГДФ-ГТФ является таким же поставщиком энергии для клетки, как и АМФ-АДФ-АТФ, но является более специализированной, принимая участие только в небольшом числе реакций.

Получившийся комплекс ГТФ и альфа-субъединицы G-белка активирует вторичный передатчик (мессенджер) – фермент фосфолипазу Ц. Этот фермент «разрезает» молекулу фосфолипида так, что образуется диацилглицерол и инозитолтрифосфат. Инозитолтрифосфат внутри клетки связывается со своим рецептором на эндоплазматическом ретикулюме, вызывая высвобождение из этих закрытых хранилищ внутрь клетки ионов кальция (Ca2+). Накопление положительно заряженного кальция в клетке приводит к облегчению возникновения потенциала действия, поскольку клетка в итоге деполяризуется, отрицательный заряд на ее мембране становится ниже. Для мышечной клетки это приводит к сокращению, например, гладких мышц бронхов и затруднению дыхания при аллергии. Для чувствительного нервного окончания стимуляция рецепторов гистамином означает усиление импульсации, которую они посылают в головной мозг, что воспринимается как зуд или боль. И наконец, для нейронов, содержащих H1-рецептор, стимуляция гистамином выражается в усилении активности активируемых ими мозговых центров.

Итак, связывание гистамина или похожих с ним по структуре молекул со специфическим рецептором G-класса приводит к мозговой активации. Если вещество, связывающееся с H1-рецептором, будет похоже на него, но при этом не настолько активно, чтобы вызывать целевое воздействие (в данном случае – образование ГТФ), то этот рецептор перестанет работать, поскольку не сможет связываться с настоящим мессенджером – гистамином. Так работают блокаторы гистаминовых рецепторов. Центральное действие димедрола (дифенилгидрамина) связывают с еще более сложным феноменом – не блокадой, а «обратным агонизмом». Соединяясь с рецептором, молекула препарата «стабилизирует» его в неактивном состоянии, не давая возможности стимулировать клеточные химические процессы.