Загадки сна - Михаил Полуэктов

На фоне приема бензодиазепиновых снотворных кроме феномена поведенческой токсичности отмечалась еще когнитивная токсичность. Связывание препаратов с рецепторами, содержащими альфа-1 и альфа-5 субъединицы, которые широко представлены в гиппокампе и коре головного мозга, приводило к нарушению процессов внимания, мышления и запоминания. Получалось, что человек с нарушением сна принимает снотворный препарат, чтобы высыпаться и нормально работать, однако, несмотря на улучшившийся сон, возможности его деятельности оказывались снижены из-за действия снотворного препарата.

Другим нежелательным побочным действием бензодиазепинов так же, как и в случае с фенобарбиталом, оказалась проблема дневной сонливости, поскольку лишь немногие из бензодиазепиновых снотворных быстро выводились из организма. Самый распространенный в нашей стране бензодиазепиновый транквилизатор феназепам, например, имеет период полувыведения до 18 часов. Был обнаружен и другой потенциально опасный эффект бензодиазепиновых снотворных – усиление синдрома апноэ во сне. На этом состоянии мы подробно остановимся в следующей главе, пока же скажем, что применение таких снотворных приводило к увеличению числа остановок дыхания во сне (апноэ), что в еще большей степени ухудшало сон больных, вместо того чтобы его улучшить. Возникала парадоксальная ситуация: человек приходил к врачу, чтобы пожаловаться на то, что плохо спит, не зная, что частые ночные пробуждения у него связаны с реакцией организма на остановки дыхания. Врач, не проверив сон этого больного, назначал ему снотворный препарат, от которого число апноэ увеличивалось и пациент начинал спать еще хуже! Поэтому в инструкциях к большинству снотворных препаратов в настоящее время пишут «противопоказано» или «назначать с осторожностью» при подозрении на наличие синдрома апноэ во сне.

Сон на фоне приема бензодиазепиновых снотворных, увы, не становился идеальным. Несмотря на то что продолжительность его увеличивается и уменьшается число пробуждений, увеличение времени сна достигается за счет «среднего» по глубине периода сна (2-я стадия). При этом часто на фоне приема бензодиазепинов отмечается и подавление фазы быстрого сна. Когда же прием снотворного прекращают, то возникает «эффект отдачи» – резкое увеличение количества быстрого сна, как это случалось и при приеме барбитуратов. Таким образом, внедрение в практику бензодиазепиновых снотворных не вернуло страдающим бессонницей естественный восстанавливающий сон.

По мере накопления врачами опыта в условиях клинической практики оказалось, что прием бензодиазепинов, так же как и барбитуратов (хотя и в меньшей степени), может приводить к развитию привыкания и зависимости. В метаанализе исследований, включавших наблюдение за когнитивным статусом пациентов, принимавших бензодиазепины в течение многих лет, опубликованном в 2004 г., было показано, что их длительный прием сопровождается нарушением зрительно-пространственной памяти, снижением интеллекта, зрительно-моторной координации, процессов обработки информации, вербального обучения и концентрации внимания. Поскольку бензодиазепины стали доступными и относительно дешевыми психотропными средствами, за 10 лет (с 2005 до 2015 г.) число суицидов с их использованием увеличилось в три раза. Так что и эти снотворные препараты не стали избавлением от проблем, связанных с тревогой и нарушениями сна.

В 1986 г. «вышла в свет» новая группа снотворных – небензодиазепиновые агонисты ГАМКА-рецепторов. Первым из них стал зопиклон, одобренный к медицинскому применению британским здравоохранением. Затем появился золпидем, а последним в 1999 г. в США был одобрен к применению залеплон. Поскольку названия всех этих препаратов начинаются на Z, в дальнейшем их стали называть Z-препаратами. Особенностью этих лекарственных средств стало то, что, несмотря на отсутствие типичной бензодиазепиновой структуры (каждый препарат представлял собой уникальную молекулу), они селективно связывались с альфа-1 субъединицей ГАМКА-рецепторного комплекса, отвечающей за индукцию сна, и почти совсем не взаимодействовали с другими субъединицами. Поэтому их назвали первыми селективными снотворными.

Каждый из этих снотворных препаратов имеет особенности. Зопиклон – самое продолжительное время выведения из организма (время полувыведения – 5 часов) и небольшой дополнительный анксиолитический эффект. Поэтому его действия обычно хватало на всю ночь после однократного вечернего приема. Золпидем очень быстро всасывался в кровь и поступал в ЦНС, поэтому и действовать начинал очень быстро. Его период полувыведения оказался в два раза короче, чем у зопиклона, поэтому даже при приеме в середине ночи наутро нежелательный эффект «последействия» не отмечался. Последним из появившихся на рынке новых снотворных стал «ультракороткий» залеплон (период полувыведения 1 час), который так быстро удалялся из организма, что совершенно не ухудшал структуру сна, делая его практически естественным.

Многочисленные клинические исследования продемонстрировали, что по положительному эффекту на показатели сна Z-препараты оказались сравнимы с бензодиазепинами, а по вероятности возникновения побочных эффектов – значительно лучше их. Вероятность возникновения зависимости при приеме Z-препаратов оценивалась как в четыре раза меньшая, чем при приеме бензодиазепинов. Тем не менее возможность развития нежелательных побочных эффектов при приеме препаратов этой группы все равно существует, поэтому в инструкциях по медицинскому применению рекомендуется ограничиться 3–4-недельными курсами их приема. Более современные варианты Z-препаратов, такие как эсзопиклон, золпидем с медленным высвобождением, недоступные пока в России, можно применять в течение более длительного времени без риска развития зависимости, поскольку были проведены исследования, оценивавшие безопасность лечения этими препаратами в течение 6–12 месяцев.

Препаратом, действующим на другую разновидность ГАМК-рецептора – ГАМКБ-рецептор, является фенибут. Он представляет собой модификацию оригинальной молекулы ГАМК с целью обеспечения ей лучшего прохождения гематоэнцефалического барьера. Фенибут является отечественным изобретением – он был разработан классиком советской психофармакологии Изяславом Петровичем Лапиным в Ленинградском психоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева и синтезирован в 1963 г. на кафедре органической химии Ленинградского педагогического института. Несмотря на отсутствие результатов плацебо-контролируемых исследований, этот препарат очень широко назначается врачами, особенно педиатрами, в качестве снотворного, ноотропного и мягкого успокаивающего средства (транквилизатора). Влияние фенибута на сон в сравнении с плацебо не изучалось, тем не менее в России его часто назначают в качестве снотворного средства.

Особенностью функционирования рецептора ГАМКБ является то, что он действует по типу венериной мухоловки: когда молекула ГАМК подплывает к нему, одна из белковых субъединиц, составляющих рецептор, захватывает молекулу и блокирует ей выход, после чего запускается процесс изменения конформации белка, входящего в состав этого рецептора. ГАМКБ-рецептор относится к группе метаботропных рецепторов, связанных с G-белками. Соединение молекулы ГАМК с рецептором через эти белки вызывает каскад внутриклеточных процессов, результатом чего является увеличение выхода ионов калия (K+) из клетки, торможение входа положительно заряженных ионов кальция (Ca2+) и увеличение содержания циклической АМФ в клетке. Это в итоге приводит к возрастанию отрицательного потенциала клетки (гиперполяризации), и вероятность генерации ею потенциала действия снижается. Очень важной особенностью ГАМКБ-рецепторов является то, что большая их часть расположена не в области синаптической щели, а вне ее, на поверхности клеток. Поэтому они начинают реагировать, лишь когда выработка ГАМК очень сильно возрастает и этот нейромедиатор оказывается в межклеточном пространстве. Скорее всего, именно этим обусловлен довольно слабый психотропный эффект препаратов, действующих на этот рецептор.