Загадки сна - Михаил Полуэктов

Усилить действие мелатонина ученые пытались путем создания химически более активного вещества, которое связывалось бы с МТ1- и МТ2-рецепторами. При этом процессе ядро молекулы мелатонина сохраняется, но к нему добавляются активные радикалы, способствующие более тесной связи молекулы с рецептором. Поскольку структура G-рецептора досконально изучена, подбор подходящих молекул происходит методом компьютерного моделирования. Затем проводится тестирование лекарственных эффектов полученного вещества на животных. Новым агонистом мелатониновых рецепторов, используемым в качестве снотворного, стал рамелтеон, одобренный к применению в США в 2005 г. Это вещество сильнее, чем мелатонин, подавляет активность внутренних часов и способствует засыпанию. Его связывание с мелатониновыми рецепторами оказывается в 3–16 раз сильнее, чем у мелатонина. В клинических исследованиях было показано, что при длительном применении рамелтеона не развиваются привыкание и зависимость. В России этот препарат пока не зарегистрирован.

Эффект воздействия на МТ1- и МТ2-рецепторы используется и в новом антидепрессанте агомелатине. Это вещество связывается с МТ1-рецептором в два раза сильнее, чем мелатонин. При депрессии часто наблюдается нарушение различных биологических ритмов. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что агомелатин не только улучшает настроение за счет блокады серотониновых рецепторов, но и способствует нормализации этих ритмов, в том числе и суточного цикла сон-бодрствование. Потому этот препарат рекомендуют больным депрессией с нарушением сна.

Наиболее «свежим» снотворным препаратом, появившимся на фармацевтическом рынке, является блокатор орексиновых рецепторов суворексант. В США он был одобрен к применению в 2014 г., в России – уже в 2016 г. Суворексант, подобно антигистаминным средствам, блокирует важную активирующую систему мозга, но на этот раз уже орексиновую, воздействуя на оба вида рецепторов орексина – 1-го и 2-го типов (OX1 и OX2). Эти рецепторы также относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, их сигнальное действие осуществляется через механизм, подобный эффекту мелатонина. Соединение орексина с рецептором вызывает изменение конформации G-белков, что, в свою очередь, приводит к увеличению внутриклеточного содержания кальция через систему фосфолипазы Ц и протеинкиназы Ц (1-й путь); увеличению активности фактора транскрипции CREB, а также усилению активности киназ ВСК 1/2 и П38 МАПК (2-й и 3-й пути активации).

В плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что применение суворексанта у больных инсомнией ускоряет засыпание, уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет общее время сна и улучшает его эффективность. Это один из немногих снотворных препаратов, разрешенных к применению в течение длительного времени, поскольку суворексант показал свою эффективность и безопасность в течение года наблюдения. Интересно, что блокаторы орексиновой системы сейчас рассматриваются в качестве перспективных средств для замедления развития болезни Альцгеймера. В исследованиях, которые проводились пока только на мышах с искусственно вызванным заболеванием, применение другого блокатора орексиновых рецепторов, алморексанта, сопровождалось уменьшением выделения бета-амилоида и скорости образования бляшек – скоплений этого белка в головном мозге.

Итак, вы узнали, каким образом, опираясь на современную модель, базирующуюся на взаимодействии активирующих и синхронизирующих систем мозга, фармакологи управляют сном. Чаще всего для улучшения сна стараются усилить активность «сонных» систем, действуя на рецепторы ГАМК. Однако существуют и другие подходы. Можно блокировать некоторые активирующие системы, например гистаминовую или орексиновую. А еще можно «обмануть» внутренние часы, повлияв на мелатониновые рецепторы, и сместить таким образом равновесие двух систем в пользу сна. Когда врачи сталкиваются с необходимостью назначить пациенту с бессонницей снотворное, они выбирают препарат, основываясь на особенностях конкретного случая. При этом принимаются во внимание возможность получения дополнительного эффекта (например, подавление тревоги), наличие сопутствующих заболеваний (при повышении внутриглазного давления нельзя принимать блокаторы гистаминовых рецепторов), возраст пациента (у пожилых людей препараты мелатонина более эффективны) и продолжительность лечения (лишь немногие снотворные можно принимать в течение длительного времени).

В человеческом представлении хороший сон тесно ассоциируется с таким феноменом, как храп. Засыпание зачастую определяется по появлению характерного звука, описываемого как «ворчание», «пыхтение», «хрипение», «сопение» или др. Часто храп так впечатляет, что удостаивается особых эпитетов. В книге «О храпе серьезно», вышедшей в 2003 г., мы рассказывали, как храп описывается в литературных произведениях. Приведу здесь выдержку из этой книги со словами классиков. «Великие писатели любили и умели описывать сон с храпом. У Диккенса мы встречаем: “Наконец они ступили в коридор в нижнем этаже, где уже слышалось страшное, как львиный рык, храпение мистера Квилпа и его ученого друга”. Или такое: “Из соседней комнаты, глухо, сквозь дверь, задвинутую шкафом, доносился тонкий свист Николки и жизненный, бодрый храп Шервинского”. Известно более 40 определений, которыми обозначались особенности храпа. Здесь и “романтическое урчание”, и “звонкие переливы”, и “рокотание”, и “грохот”. Подобные описания во многом отражают не особенности звукового рисунка, а скорее степень образованности рассказчика и его отношение к храпящему. Вряд ли стоит ждать доброжелательных характеристик от соседа, разбуженного среди ночи вашим храпом. Широко распространено представление, что наличие звуков храпа характеризует особенно качественный и полноценный сон. С иронией упоминает об этом Франсуа Рабле (доктор медицины, кстати) в повествовании о Пантагрюэле:

“Далее я набрел на село, прилепившееся к горному склону, вот только я забыл его название; нигде я так хорошо не питался, как здесь, да еще и денег немного заработал. И знаете чем? Спаньем. Здесь нанимают людей спать, платят им поденно, и заработать этим можно не меньше пяти-шести су в день, те же, кто особенно громко храпит, зарабатывают до семи с половиной су”.

Могучие персонажи русского и европейского фольклора (богатыри, тролли и великаны) во сне издавали звуки, достойные их габаритов. Вспомним у Пушкина: