Загадки сна - Михаил Полуэктов

По современным представлениям, снотворное действие препаратов барбитуровой кислоты обусловлено связыванием с особой зоной ГАМКА-рецепторного комплекса, которая находится рядом с доменом связывания самой ГАМК. Этим, по-видимому, обусловлена широта клинического действия барбитуратов в связи со стимуляцией всех белковых альфа-субъединиц рецептора. Применение препарата сопровождается седативным, снотворным, противоэпилептическим, миорелаксирующим, амнестическим эффектами. Действие барбитуратов оказалось значительно сильнее эффекта самой ГАМК, поэтому они стали широко применяться в медицинской практике для лечения неврозов, нарушений сна, эпилепсии, болевых синдромов.

Когда первое восторженное впечатление от нового препарата улеглось, в ходе клинической практики стали проявляться проблемы, связанные с его применением. Оказалось, что фенобарбитал очень медленно перерабатывается и выводится организмом – период его полувыведения (время, когда в крови остается только половина концентрации) составил в среднем 79 часов – трое суток! Для каких-то медицинских целей, например для подавления тревоги или защиты от эпилептических припадков, это свойство было полезным. Однако для сна эффекты препарата оказались чрезмерными. Человек принимал фенобарбитал, чтобы выспаться: действительно, при этом он долго спал. Однако, вставая с постели утром, он ощущал сонливость, нарушение координации, затруднение мышления, поскольку действие препарата продолжалось. Электрофизиологические исследования показали, что сон на фоне приема препаратов барбитуровой кислоты становится неестественным – уменьшается количество самых восстанавливающих, глубоких стадий (3-я стадия медленного сна) и фазы быстрого сна. При этом после прекращения приема препарата наблюдался неприятный эффект «отдачи» – резкое увеличение количества этих стадий сна, что проявлялось множественными неприятными сновидениями и феноменом «сонного опьянения» (затруднением мышления после пробуждения).

В дальнейшем было обнаружено, что при длительном использовании препарата развиваются эффекты привыкания (требуется увеличение дозы для получения того же эффекта) и зависимости (при попытке отменить препарат состояние резко ухудшается – развивается так называемый «абстинентный синдром»). Было показано, что продолжительное применение фенобарбитала у детей приводит к задержке психического развития, ухудшению успеваемости в школе. Кроме того, в силу доступности и низкой стоимости препараты барбитуровой кислоты стали популярным средством сведения счетов с жизнью. Фенобарбитал оказался не очень удачным психотропным препаратом. Поэтому ученые продолжали работать над изучением клинических эффектов других агонистов ГАМКА-рецепторов, и к середине XX в. такое вещество было обнаружено.

Им оказалось производное бензодиазепина хлордиазепоксид, синтезированный в 1955 г. швейцарским химиком Лео Стернбахом. При испытаниях на животных у вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Препарат получил название «Либриум» – «освобождающий». Он положил началу семейству бензодиазепиновых лекарственных средств. Бензодиазепинами эта группа была названа, поскольку химическая структура всех препаратов имеет в основании два кольца – шестичленное бензольное и семичленное с двумя атомами азота (диазепиновое). Изменять клинический эффект бензодиазепинов химики научились, присоединяя к этому основанию различные радикалы, а затем тестируя новое вещество на животных. Так появились диазепам, лоразепам, оксазепам, мидазолам и другие бензодиазепиновые препараты.

Они быстро вытеснили из клинической практики производные барбитуровой кислоты, поскольку, обладая таким же сильным действием, демонстрировали значительно более высокий профиль безопасности. Многие бензодиазепины имели короткий период полувыведения, значит, наутро они не вызывали сонливости, меньше действовали на координацию и когнитивные функции. Их эффект также был связан с воздействием на ГАМКА-рецептор, но объяснялся связыванием с особым доменом этого рецептора, который располагался между альфа- и гамма-субъединицами. Это приводило к усилению действия самой ГАМК, когда она соединялась со своим доменом. Было показано, что в отсутствие молекул ГАМК в синаптической щели бензодиазепины при соединении с рецептором эффекта не вызывали.

При использовании бензодиазепинов быстро выяснилось, что некоторые из них обладают большим снотворным действием, чем другие. Это свойство объяснялось сильным связыванием с альфа-1 субъединицей ГАМКА-рецептора. Поэтому препараты данной группы стали применять для получения снотворного и седативного (успокаивающего) эффекта. Другие препараты оказывали преимущественно анксиолитическое (противотревожное) действие, поскольку связывались в большей степени с альфа-2 и альфа-3 субъединицами. Их назвали «дневными» транквилизаторами, так как их седативный эффект был незначительным и позволял человеку активно функционировать днем. К этой группе относятся, например, медазепам и тофизопам. Бензодиазепины, обладающие выраженным миорелаксирующим или противоэпилептическим эффектом, также действуют на ГАМКА-рецепторы, содержащие альфа-1 субъединицу. К ним относятся диазепам и клоназепам.

В качестве снотворных бензодиазепиновые препараты прошли весь цикл испытаний, соответствующий требованиям доказательной медицины. Было проверено, действительно ли их эффект превышает действие плацебо. Для этого проводились рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. «Контролируемые» – это значит, что в качестве контроля эффекта выступала «пустышка», плацебо. «Слепым» называется исследование, когда больной не знает, получает он лекарственный препарат или плацебо, а «двойным слепым» – когда этого не знает и врач, поскольку пациенту назначается безликая, одинаково упакованная субстанция под номером, а номер выбирается случайным образом (этот процесс называется рандомизацией).

В этих исследованиях было показано, что на фоне приема бензодиазепиновых снотворных у людей с нарушением сна отмечается сокращение времени засыпания, увеличение общего времени сна, уменьшение числа пробуждений и времени бодрствования в ночное время. Преимущество снотворного эффекта по сравнению с эффектом плацебо было доказано для таких препаратов, как нитразепам, лоразепам, эстазолам, темазепам, триазолам, флюразепам (последние четыре в России не зарегистрированы). По сравнению с барбитуратами бензодиазепиновые снотворные оказались более безопасными – число побочных эффектов при их приеме в рекомендованных дозах было на порядок меньше.

Однако нежелательные побочные эффекты встречаются и при приеме бензодиазепинов. Эти препараты не были селективными и связывались не только с «нужной для сна» альфа-1 субъединицей. Параллельно они оказывали воздействие и на альфа-субъединицы второго, третьего, четвертого, пятого и шестого классов, вызывая кроме в общем-то полезного анксиолитического еще и нежелательные побочные эффекты. К ним относился феномен поведенческой токсичности из-за влияния этих препаратов на ГАМКА-рецепторы, расположенные в мозжечке и имеющие в своем составе альфа-1 и альфа-6 субъединицы. Наутро, когда препарат еще не полностью выведен из организма, у некоторых больных отмечалось нарушение равновесия. Встав с постели, такой человек мог внезапно пошатнуться и упасть. Поскольку нарушения сна чаще случаются у пожилых людей, массовый прием бензодиазепиновых снотворных препаратов привел к повышению частоты падений в этой возрастной группе, некоторые из таких происшествий заканчивались практически фатальным событием – переломом шейки бедра. После этого пожилой человек становился инвалидом, прикованным к постели, если ему вовремя не устанавливали протез тазобедренного сустава.